该研究由华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所进行,如果两个DNA分子对应位置上的碱基均为互补碱基对

2020-05-07 作者:科技资讯   |   浏览(155)

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作者 | 魏昕宇

现在,实验室已将蛋白质设计成拉链,其方式与DNA分子拉链形成双螺旋的方式大致相同。该技术的发展由华盛顿大学医学院的科学家领导,可以使蛋白质纳米机器的设计有助于诊断和治疗疾病,允许更精确的细胞工程和执行各种其他任务。

科学家们第一次从头开始创造自组装蛋白质细丝。

折纸是大家都很熟悉的一种手工游戏。同样的一张纸,只要改变折叠的部位和次序,就可以变成小船、飞机、花朵、动物等种种不同的形状。相信它曾为你的童年带来了无穷的乐趣。

对于任何机器来说,它的部件必须精确地结合在一起,该论文的主要作者和生物化学的华盛顿大学研究生Zibo Chen说。这项技术使您可以设计蛋白质,使它们完全按照您的要求聚集在一起。

它们由相同的蛋白质亚基构成,它们自发地结合在一起形成长的,螺旋状的线状结构。

不过,如果说到DNA 折纸的话,估计连折纸高手也会感到很陌生吧。今天,笔者就来带领大家体验一下这种以DNA 为对象的特殊“游戏”。

该研究由华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所进行,由华盛顿大学医学院生物化学教授,霍华德休斯医学研究所研究员David Baker领导。研究人员在12月19日出版的自然杂志上报道了他们的发现。

在自然界中,蛋白质细丝是活细胞中的若干结构和运动部分以及许多身体组织的必要组分。

从双螺旋开始

过去,对设计生物分子纳米机器感兴趣的研究人员经常使用DNA作为主要成分。这是因为DNA链聚集在一起形成氢键以产生DNA的双螺旋,但前提是它们的序列是互补的。

这些包括细胞骨架,细胞形成细胞,细胞微管协调细胞分裂,和我们体内最常见的蛋白质,胶原蛋白,给我们的软骨,皮肤和其他组织提供强度和灵活性。

众所周知,DNA是由4 种核苷酸连接而成的天然高分子化合物,是绝大多数生命的设计图。而DNA 之所以能够担当如此重要的角色,与它独特的结构分不开。DNA 由脱氧核糖核苷酸聚合而成。每个核苷酸都包含了脱氧核糖、磷酸和碱基3 个部分,其中前2 个部分的结构完全相同,而碱基可以分为腺嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶4 种。生命的信息就通过DNA 上碱基的排列记录下来。

该团队开发了新的蛋白质设计算法,生成互补蛋白质,使用相同的DNA化学语言精确配对。

能够从头开始创造蛋白质细丝 - 或者从头开始 - 将有助于我们更好地了解天然蛋白质细丝的结构和力学,并且还将使我们能够创造出与自然界中发现的完全不同的全新材料,David Baker说。 ,华盛顿大学医学院生物化学教授,威斯康星大学蛋白质设计研究所所长,负责该项目。他也是Howard Hughes医学研究所的调查员,

DNA 最为独特之处,在于其中的A 和T、G 和C 两两间能够形成氢键从而配对,这种专一的对应关系称为互补碱基对。如果两个DNA分子对应位置上的碱基均为互补碱基对,那么强烈的氢键作用会使得这两个DNA 分子相互结合,形成大家耳熟能详的双螺旋结构,从而让彼此都更加稳定。生物体内的DNA大都以双螺旋的形式存在。数十亿年来,DNA 双螺旋让生物的基因代代相传,而我们的折纸游戏就依赖于DNA 的这一性质。

这是第一次突破,陈说。我们正在做的是计算设计这些氢键网络,以便每个蛋白质对都有一个独特的互补序列。它们只有一种方法可以聚集在一起,它们不与其他对的蛋白质交叉反应。

Baker说,这些材料可能包括等于或超过蜘蛛丝强度的人造纤维,其重量比钢强。他还提到了纳米级线路电路的可能性。

在细胞中,形成双螺旋的两个DNA 分子的长度通常一致、序列互补。那么,假如两个DNA 分子一长一短,其中短链的碱基序列恰好与长链某个区域的碱基序列互补,当它们相遇时会发生什么?显然,短链DNA 分子会与长链中的对应区域形成双螺旋结构,长链DNA 分子的其余部分则会留在在双螺旋结构的两侧。

完成新任务的工程细胞是医学和生物技术的未来,无论是制造能量还是清理有毒废物的工程细菌,还是制造攻击癌症的免疫细胞,该论文的另一位作者,博士后研究员斯科德博肯说。蛋白质设计研究所。这项技术为科学家提供了一种精确,可编程的方式来控制蛋白质机器的相互作用,这是实现这些新任务的关键一步。我们为蛋白质纳米材料设计打开了一扇大门。

为了设计细丝,研究人员使用了Baker实验室开发的一种名为Rosetta的计算机程序,该程序可以从氨基酸序列预测蛋白质的形状。

接下来, 我们改变一下短链DNA 分子的碱基序列,让它左右两部分的碱基序列分别与长链DNA 分子上不同区域的碱基序列呈互补关系,这又会形成怎样的结构呢?由于长链DNA 分子中两个区域被许多不相干的碱基隔开,导致长度上不匹配,短链DNA 分子无法直接“凑上去”。但是,形成稳定的双螺旋结构的诱惑实在太大了,以至于长链DNA 找到了一个变通的办法,那就是让自己“折”一下,将多余的那段碱基序列甩到外面。这样一来,就又可以顺利形成双螺旋结构了。

在他们的研究中,研究人员使用了Baker实验室开发的名为Rosetta的计算机程序。该程序利用了以下事实:氨基酸链将呈现的形状由链的氨基酸和链浸入的流体之间的吸引力和排斥力驱动。通过计算最佳平衡这些力的形状,使链条达到其最低的总能量水平,该程序可以预测给定氨基酸链可能采取的形状。

为了正常运作,蛋白质必须折叠成精确的形状。这种折叠是由各个氨基酸的性质以及它们如何相互作用以及周围的流体环境驱动的。吸引力和排斥力驱使蛋白质以具有最低能量水平的形状停留。

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这项工作是由俄亥俄州立大学的Vicki Wysocki和加州大学圣克鲁兹分校的Nikolaos Sgourakis领导的研究人员共同完成的。

通过计算哪种形状可以平衡这些吸引力和排斥力以产生最低的总能量水平,Rosetta可以高精度地预测蛋白质在自然界中呈现的形状。

DNA折纸与折纸的对比

研究人员使用Rosetta设计了一种小蛋白质,这种蛋白质在其表面具有氨基酸,可以使它们相互锁定。这允许它们通过在缠绕楼梯中对齐类似的步骤而组装成螺旋。为了使螺旋稳定,设计的蛋白质结合位于其上方和下方的其他拷贝,因为螺旋缠绕在层上。

如果我们如法炮制,再加入另外一个短链DNA 分子,让它左右两段的碱基序列分别与长链DNA 分子另外两个不相邻区域的碱基序列呈现互补关系。那么,长链DNA 分子为了形成新的双螺旋结构,就不得不再次折叠。当我们加入足够多的这种短链DNA 分子之后,就会发现一个有趣的现象:经过不断的折叠,长链DNA 分子将不再是一根直线,而是形成了一个特定的二维图案,比如一张笑脸。如果我们改换一下这些短链DNA 分子的碱基序列,让它们与长链DNA 分子的不同部位形成双螺旋,那么,同样一个长链DNA 分子又可以被折叠成另外的形状。你看,这是不是与折纸游戏有异曲同工之妙?正因如此,美国加州理工学院的保罗·罗特蒙德 (Paul Rothemund)教授在2006 年首次提出这种技术时,便将其命名为DNA 折纸(DNA Origami)。

我们最终能够像乐高积木一样设计出可以拼合的蛋白质,博士郝振说。威斯康星大学分子工程与科学研究所的候选人。他和华盛顿大学医学院生物化学代理讲师Jorge Fallas是一篇描述该方法的论文的主要作者。

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本文将通过在线的杂志上发表科学上周四,2018年11月8日。

ds足球即时比分 ,DNA折纸形成的不同图形的示意图以及原子力显微镜图像(下,图像尺寸为165 纳米)

法利亚斯说,设计的蛋白质相对较小。它们仅由约180至200个氨基酸组成,长度仅为约1纳米,但组装成长度超过10,000纳米的稳定长丝。纳米是十亿分之一米,或约10个氢原子的宽度并排排列。

DNA 折纸让人类不再把DNA当成遗传信息载体,而是微观建筑材料,因此一经问世就引发了科学界的轰动。随后,来自世界各地的研究人员纷纷加入DNA 折纸“玩家”的行列,迅速做出了很多大胆的创。例如,最初的DNA 折纸只能实现二维图形,但通过巧妙设计短链DNA 的序列,科学家们成功将长链DNA 折叠成三维物体,从而实现更加复杂的形状。又如无论是二维还是三维的DNA 折纸,都可以通过一些特殊的手段,像拼图一样拼接成尺寸更大的图形。例如2017 年美国加州理工学院钱璐璐博士和她带领的研究团队就通过这种“拼图”手段,在大约1 微米(1 微米等于1000 纳米)见方的区域上成功复制了达芬奇的名画《蒙娜丽莎》。

研究人员还表明,通过修改设计蛋白质在溶液中的浓度,并通过添加抑制设计结合能力的瓶盖,它们可以驱动细丝生长或分解。

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对细丝形成动力进行编程的能力将使我们深入了解细丝装配和拆卸的性质,Baker说。这些蛋白质的稳定性表明它们可以作为易于修改的支架,适用于从新的诊断测试到纳米电子学的各种应用。

通过将DNA 折纸形成的二维结构拼接起来,研究人员在微观尺度下复制了名画《蒙娜丽莎》

DNA折纸有什么用?

看到这里,你或许会问:科学家为什么要用DNA 制造出这么多复杂的结构?难道DNA 折纸就只是科学家的新奇游戏?

虽然DNA 折纸有“ 折纸” 之名,但它和折纸游戏的差异还是很显着的。除了它们折叠的对象不同,一个重要的差别在于形成的物体的尺寸不同:折纸得到的是宏观尺度下的物体,而DNA 折纸形成的是纳米尺度下的结构—它们尺寸是如此之小,以至于光学显微镜也无能为力,需要电子显微镜或者原子力显微镜才能看清楚。另一个重要的差别在于:在折纸过程中,操作者必须动手完成一步步的折叠,否则摆在我们面前的永远是一张白纸;然而在DNA 折纸中,只要我们将特定序列的DNA 混合,折叠就会自发进行。正是这些区别,使得DNA 折纸有着极其重要的潜在价值。

DNA 折纸形成的结构一般在几十至几百纳米的范围,即通常所说的纳米尺度。在这一尺度操纵或者加工材料并研究其性质,就是目前最为热门的研究方向之一—纳米技术。在纳米尺度构建物体,不仅可以让宏观世界里的各种产品设备更加小巧,节约大量的原材料和能源消耗,而且可能带来全新的应用。着名物理学家费曼在1959 年的着名演讲《在底部有很大的空间》(There′s Plenty of Room at the Bottom)被认为是纳米技术的滥觞。他把这一灵感的来源归于生物系统:“能在微小尺度上记录信息的生物学例子,激发我去思考有些事情是有可能的。生物不仅记录信息,还以此做一些事情。生物系统可以非常小。许多细胞就非常小,但它们非常活跃;它们制造众多物质;它们四处游走;它们摆动;它们做出种种不可思议之事。所有一切都发生在一个极小的尺度上。考虑一下这种可能性—我们也能制造一个非常小的东西来做我们想要的事。”

在60 年前,费曼就认为未来的纳米技术将“按我们需要的方式排列原子”,但在目前,纳米尺度物体的构建仍然主要依赖于传统的“由上而下”的方法,即从宏观尺度的材料出发,通过人为地改变形状来加工出纳米尺度的物体。但这一类方法不仅分辨率常常受限制,加工起来也比较费时。为此,科学家们提出改用费曼所预言的“自下而上”(bottom-up)的策略,即让若干分子自发聚集成特定的纳米尺度的结构,也就是通常所说的“分子自组装”。分子自组装之所以会发生,是因为聚集之后的结构比单个的分子更加稳定。一个典型例子是细胞膜的基本结构——磷脂双分子层。磷脂分子一端亲水,另一端则厌水,因此,它们在水中会自组装形成双分子层,将疏水的一端包裹在内,避免与水接触。不难看出,DNA 折纸也是一种分子自组装。

如果通过分子自组装来构建纳米尺度的物体,不仅加工的分辨率能够大大提高—理论上可以达到单个分子的尺寸。而且由于这是一个自发的过程,我们有可能在短时间内生产出大量的纳米结构。正因如此,近些年来,分子自组装颇受研究人员的重视。而在众多分子自组装手段中,DNA折纸又格外受到青睐。主要原因在于其他的分子自组装手段往往只能形成有限的几种结构,相反,通过DNA折纸,我们可以实现种类近乎无限的图案和形状。目前已经有软件能够根据给定的图形和长链DNA 分子(目前常用M13 噬菌体这种病毒的基因组,是一个环状单链DNA)的序列推算出相应的短链DNA 分子的序列。随后我们可以按图索骥,从来自生物体的长链DNA 分子中找到相符的区域,然后将其切割下来,或者直接从单个的核苷酸分子出发来合成这些短链。这使得DNA 折纸实际上已经成为颇为成熟的标准化操作流程。说不定以后各位读者在家里就可以制作属于自己的DNA 折纸呢。

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DNA折纸的步骤

(未完待续。原载《科学世界》2018年第12期。图中插图均引自相关论文)

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