该成果揭示了调控造血干细胞髓系分化潜能的分子机制,研究小组研究了Ragnase-1促进其功能的机制

2020-02-07 作者:科技产业   |   浏览(199)

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9月14日,国际学术期刊《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所刘小龙研究组和四川大学华西医院郭帆研究组的最新研究成果“Med23 serves as a gatekeeper of the myeloid potential of hematopoietic stem cells”。该成果揭示了调控造血干细胞髓系分化潜能的分子机制。

近日,中国科学院北京基因组研究所精准基因组医学重点实验室研究员王前飞与美国迈阿密大学米勒医学院教授杨逢春和许明江合作,揭示了急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)重现性突变基因ASXL2在正常造血干细胞功能维持中的抑癌作用。这一研究成果发表在《自然-通讯》(Nature Communications)杂志。

身体需要持续供应血细胞才能进入血液循环。血细胞具有多种功能,从向组织供氧,对抗感染,以及在受伤时使血液凝结。避免这些细胞的缺乏或其过度增殖必须涉及严格的监管机制,但仍有待澄清其工作原理。

造血干细胞通过调节自我更新和分化来维持造血系统的稳态。在应急情况下,处于静息状态的造血干细胞能够快速激活,分化产生所需要的各种血液细胞,这一过程是如何调控的并不清楚。

造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC)是具有自我更新和所有造血谱系分化潜能的多能干细胞。HSC的自我更新和谱系分化命运之间的平衡受到内外刺激的相互影响,这些细胞的分化命运出现倾斜会导致血液肿瘤。表观遗传因素在造血发育中作为调控因子发挥重要作用,它的变异通过建立特定的基因表达谱而与血液髓系肿瘤密切相关。基因组学研究发现,作为一种表观调控因子Polycomb蛋白,ASXL2的基因突变主要出现于伴t染色体异常的AML,约占23%,且ASXL2突变的t AML病人复发率提升至36%。因此,亟待明确ASXL2 在正常造血和异常造血中的作用。

由大阪大学领导的一个小组通过揭示一种名为Ragnase-1的分子是调节造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的更新和分化的关键,揭示了所有血细胞的来源,从而阐明了这个问题。他们展示了这种分子的功能障碍如何导致无法调节血细胞的产生,这可能产生不良反应,例如血液系统恶性肿瘤的发展。

在研究员刘小龙和郭帆的指导下,博士后陈旭峰等的研究工作揭示转录中介体亚基Med23在造血干细胞髓系分化潜能方面发挥至关重要的调控作用。造血系统特异性敲除Med23小鼠的外周血血常规指标异常,具体表现为淋巴细胞、血细胞以及血红蛋白的降低。对造血干细胞和造血前体细胞的分析结果表明,Med23敲除后造血干细胞自我更新功能受损,髓系前体细胞增加而淋系前体细胞减少,表明缺失Med23的造血干细胞偏向于髓系分化而降低了自我更新能力。RNA-seq分析结果揭示Med23敲除的造血干细胞提前表达了髓系特征性基因而抑制了干性相关基因和淋系特征性基因表达。单细胞RNA-seq分析结果进一步表明,Med23敲除小鼠的髓系偏好性造血干细胞明显增多,而淋系偏好性造血干细胞明显减少。对小鼠进行连续的5-FU髓系清除处理,Med23敲除的小鼠能够更快地分化产生髓系细胞进而能更好抵抗这种应急情况。该工作揭示了Med23调控造血干细胞髓系分化潜能的分子机制,阐明了Med23介导的转录调控、造血干细胞的活化以及髓系分化潜能之间的关系。

研究人员通过Asxl2靶向敲除小鼠模型的功能实验表明,Asxl2 基因缺失导致HSC向髓系谱系分化倾斜,小鼠出现骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)样的疾病;Asxl2 敲除后的小鼠展现了长期造血干细胞频率的增加,自我更新潜能提高;Asxl2 敲除小鼠的骨髓细胞能引起白血病发生。造血干祖细胞的转录组测序与染色质免疫沉淀测序整合分析显示,Asxl2 敲除引起了与HSC功能、细胞凋亡和髓系发育相关的基因表达改变;Asxl2 敲除引起转录激活相关的组蛋白修饰H3K27ac和H3K4me1/2的特异性改变;更重要的是,差异表达基因的表达变化与这些组蛋白修饰的异常改变正相关。这些数据表明,ASXL2通过组蛋白修饰调控造血转录程序,维持正常HSC的功能和抑制髓系肿瘤的发生。

在Nature Communications报道的这项新研究中,该团队首先使用基于计算机的分析来鉴定成人和胚胎HSPC之间表达差异显着的基因。在这些基因中,他们随后选择Ragnase-1进行进一步分析,鉴于其早期发现其在另一种干细胞类型分化中的作用。这些进一步的分析包括在小鼠中缺失Ragnase-1基因的一个或两个拷贝的实验,然后评估干细胞向其他血细胞谱系的分化以及这些小鼠的总体健康状况。

该项研究由刘小龙研究组和郭帆研究组合作完成,得到了生化与细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台和分子生物学平台的支持。该工作得到国家科技部“973”项目、中科院先导B项目、国家自然科学基金委,中国博士后基金的经费支持。

近年的肿瘤基因组学研究表明,前白血病克隆是血液肿瘤发生的必要条件。ASXL2 等表观调控因子的体细胞突变发生于多种髓系恶性肿瘤,包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病,是前白血病克隆的关键事件。该研究在机制上证明了ASXL2 通过维持正常造血干细胞功能而抑制髓系肿瘤的发生,为癌症的早期诊断和临床治疗提供了新的机遇。

我们的研究结果显示,Ragnase-1的两个或甚至只有一个拷贝的缺失导致HSPCs从骨髓中更新和分化的异常,相应的作者Nobuyuki Takakura说。Ragnase-1敲除小鼠也表现出生理异常,如体重减轻和脾脏肿大 - 他们在年轻时死亡。

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该研究获得了国家科技部、自然科学基金委、中科院项目支持。

然后,研究小组研究了Ragnase-1促进其功能的机制。他们发现,它通过降解靶mRNA,发挥在转录后水平调控活性GATA2和TAL1,这个过程是控制造血重要。

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我们的研究结果表明,Ragnase-1的这种活性是确定干细胞是否保持静止状态,自我更新以维持这种细胞池以供将来分化,或开始分化成各种血细胞谱系的关键。当前需要的身体,主要​​作者Hiroyasu Kidoya说。

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研究小组发现Ragnase-1在HSPCs的自我更新和分化中发挥关键作用,为治疗白血病等疾病的治疗策略提供了新的目标。

表观调控因子ASXL2 通过组蛋白修饰在造血干细胞功能维持中起抑癌作用

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