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2020-05-07 作者:科技产业   |   浏览(73)

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总结近5年草本植物药用成分提取物抗癫痫的作用,指出石菖蒲提取物α、β-细辛醚及钩藤提取物钩藤碱、天麻提取物对羟基苯甲醇、黄芩提取物黄芩苷、银杏叶、光果甘草、锁阳醇提物,国外常用于治疗神经系统疾病的植物:粉色西番莲、Searsia dentata、林生杧果、多舌莲瓣、家黑种草提取物,有明显的抗癫痫作用。癫痫是一种慢性神经系统疾病,以大脑神经元反复自发性放电为其主要特征。癫痫发病机制复杂,至今尚未完全阐明,但大脑兴奋性神经递质和抑制性神经递质失衡、离子通道基因突变、神经胶质细胞功能异常、突触联系异常、遗传导致的基因突变、染色体异常、线粒体突变等都与癫痫发作密切相关。目前,癫痫的世界发病率为1‰,我国的患病率为8‰,且每年新增患者50万左右。70%~80%的患者服用化学性药物可有效控制癫痫发作,20%~30%的患者则演变为难治性癫痫,严重危害患者健康,给家庭和社会造成极大负担。癫痫属中医学痫证或痫病范畴,常由痰热、惊风、血瘀等致病因素所致。古有“诸风掉眩,皆属于肝”“诸暴强直,皆属于风”之说,认为肝风内动,引触积痰,风痰闭阻清窍致癫痫发生。《丹溪心法》《医学正传》分别有“无痰不作眩”“痫病之痰,因火动所作”的记载,认为痰热瘀阻清窍引发癫痫。因此,熄风、清热化痰、活血化瘀、醒神开窍常为癫痫主要治疗方法。现今,中医药辨治癫痫已取得较好疗效,如定痫丸、止痫丸、参蒲汤等在实验室和临床中都证明了良好的抗癫痫作用。但是方剂组成药物繁多,具有多靶点、起效慢、半效期短等弊端,所以通过水、乙醇等提取方法,或通过分子对接技术、液相色谱质谱等技术进行抗癫痫化学成分分析有重大意义。现将近5年国内外草本植物药用成分提取物抗癫痫研究进展,概述如下。1 中药抗癫痫的实验研究1.1 石菖蒲 石菖蒲为天南星科草本植物,其效成分包括顺势甲基异丁香酚、榄香素、β-细辛醚、α-细辛醚等。临床上常用于治疗癫痫、痰厥、中老年痴呆等疾病。研究发现,β-细辛醚能减轻谷氨酸对神经细胞株PC12细胞的损伤,拮抗细胞内Ca2+浓度,稳定线粒体膜电位状态,进而降低神经元凋亡,并且具有促进神经元生长作用。α-细辛醚可以改善海人酸模型大鼠的痫样放电,并调节癫痫大鼠海马神经元中细胞凋亡因子Bax和Bcl-2的异常表达。此外,分子对接技术证明,石菖蒲中含有多种化学成分,具有抑制伽马氨基丁酸转氨酶活性的作用,支持石菖蒲抗癫痫作用。1.2 钩藤 钩藤为茜草科植物,其主要成分包括钩藤碱、异钩藤碱及去氢钩藤碱等。临床常用于治疗抽搐、惊厥、癫痫等神经性疾病。谷氨酸是中枢神经系统中最关键的兴奋性递质之一,N-甲基-D-天冬氨酸是其离子型受体,对于NMDA三个亚基NR1、NR2和NR3研究发现,钩藤碱可上调NR1mRNA表达和神经细胞核周围RN1蛋白的表达,并可下调树突、轴突上的NR2B蛋白表达,结果表明钩藤碱是一个选择性的NMDA受体抑制剂,对于癫痫发作有一定抑制作用。1.3 银杏叶 银杏叶为银杏科植物干燥叶,其提取物主要包括黄酮类和萜内酯类化合物。临床常用于治疗高血压、高血脂、健忘等心脑血管疾病。对于抗癫痫作用研究,银杏叶提取物可降低KA、匹罗卡品癫痫大鼠的发作程度,降低Pilo慢性期大鼠的痫样放电。提高神经元脑源性神经营养因子、胶源性神经营养因子、血管内皮生长因子水平,以起到保护修护神经元作用。另外,王芳[13]证明GBE可降低兴奋性神经递质谷氨酸受体NR-2AmRNA表达,提高抑制性神经递质GABAA型受体的mRNA表达。以上实验均证明GBE具有抗癫痫作用。1.4 天麻 天麻为兰科天麻属植物,多年生寄生草本。其主要含有酚类、苷类、多糖类、甾醇类等化合物。临床上天麻多用于治疗神经、心血管、免疫系统等相关疾病。对羟基苯甲醇是天麻的主要成分之一,也是天麻在体内的主要代谢产物。研究发现HBA能够明显降低大鼠杏仁核癫痫模型点燃率和发作频率,并且降低海马CA1、CA2、DG区神经元的损伤,同时具有抑制胶质纤维酸性蛋白活化的作用。天麻素具有改善戊四氮诱导的癫痫发作时小鼠脑电图,降低小胶质细胞激活,抑制促有丝分裂蛋白激酶和转录因子NF-k等相关炎症反应,从而起到抗癫痫作用。临床研究证明,天麻素具有协同卡马西平辅助治疗癫痫的作用,一定程度上减轻癫痫发作程度,改善临床症状。1.5 光果甘草 光果甘草又称欧甘草,为甘草属多年生草本,为我国药典收载的3种药用甘草之一。其提取物包括甘草酸、黄酮类、三萜皂苷类、多糖等。Chowdhury B等。实验证明,光果甘草乙醇提取物能够延长PTZ诱导的癫痫发作的潜伏期,降低发作的持续时间。光果甘草乙醇提取物具有抑制PTZ诱导的癫痫大鼠脑组织中丙二醛浓度增高,超氧化物歧化酶及过氧化氢酶的降低。所以光果甘草可能通过抗氧化应激反应,保护神经细胞并降低其死亡,而减缓癫痫的发作。1.6 锁阳 锁阳是锁阳科锁阳属植物,喜干旱,常寄生在蒺藜科白刺属等植物根部。其包括黄酮类、萜类、甾体类、挥发性等多种生物活性物质。对于神经系统相关疾病研究,锁阳具有抗痴呆、抗癫痫和抗抑郁等作用。赵刚等通过多种提取方法提取锁阳有效成分,发现正丁醇提取物对GABA转运蛋白GAT-1具有明显抑制作用。而GAT-1作为重要的抗癫痫治疗靶点,分离及鉴别其有效成分对癫痫治疗具有显著意义。1.7 黄芩 黄芩为唇形科植物黄芩干燥的根,其包括挥发油、黄酮类、萜类等化合物。黄芩苷是其根茎中提取的主要药理成分,具有抗焦虑、抗氧化、神经保护等作用。实验证明:黄芩苷可延长匹罗卡品癫痫模型大鼠的潜伏期,上调内向整流性钾离子通道Kir 4.1蛋白,降低K+外流而引起的癫痫发作。并且黄芩苷可作用于细胞凋亡基因(Bax、caspase-3、Bcl-2),通过下调Bax、caspase-3和上调Bcl-2基因的表达,从而降低KA癫痫模型大鼠神经元的凋亡。2 国外草本植物提取物抗癫痫作用2.1 粉色西番莲 粉色西番莲(passiflora incarnata,PI)是西番莲科西番莲属植物,其果实、根茎具有极高营养和药用价值。药理成分包括白杨素、芹黄素、夏佛托苷等生物活性成分。自古秘鲁、印度、墨西哥等国就把PI作为一种镇静、抗炎、抗癫痫的药物使用。Singh B等首次动物实验证明PI具有抗癫痫作用,PI花提取物可降低戊四氮诱导的癫痫发作程度、持续时间和延长潜伏期。并发现通过提取物的治疗,大脑中去甲肾上腺素和5-羟色胺的水平都得到保留。早先Elsas S M等证明,PI提取物可以提高海马神经元GABA水平,增加抑制性电流。同样支持PI抗癫痫作用。2.2 Searsia dentata、Searsia pyroidesCSd和CSp属于盐肤木属植物,是非洲常用药材。民间医学常用来治疗癫痫、抑郁等神经性疾病。Pedersen M E等实验证明CSd、CSp乙醇提取物可降低神经细胞自发性癫痫样放电频率,竞争信号传递因子[3H]-GP39653与NMDA的结合位点。证明两种提取物均可通过拮抗性结合NMDA受体,降低神经系统兴奋性起到抗癫痫作用。Marchetti C等同样证明CSd、CSp为NMDA受体抑制剂,可抑制NR通路,支持以上观点。但乙醇提取物中何种成分起到的抗癫痫作用还有待进一步证明和鉴别。2.3 林生杧果 林生杧果(Lannea barteri,LB)属漆树科,芒果种。茎叶乙醇提取物含有黄酮类、单宁酸、皂苷、生物碱等活性成分。LB在尼日利亚北部常用于治疗癫痫、小儿惊厥、炎症等疾病。Garba K等首次实验证明,LB树皮乙醇提物可延长PTZ和木防己苦毒素诱导的小鼠癫痫发作的潜伏期,降低发作持续时间,验证了LB作为传统草药对癫痫的治疗。但起到抗癫痫作用的活性物质和机制还需进一步研究。2.4 多舌莲瓣 多舌莲瓣(Bridelia micrantha)又称之为黄金海岸,属大戟科植物,为非洲传统医学常用药物,具有抗炎、镇痛等作用。而在喀麦隆民间医学也常用于治疗癫痫、疼痛、焦虑等神经性相关疾病。对于其抗癫痫作用,实验证明薇甘菊和油沙豆水煎剂能够在最大电刺激、士的宁、PTZ、木防己苦毒素诱导的癫痫模型中,延长癫痫发作的潜伏期,升高最大电刺激阈值,降低死亡,并具有协同安定增加大鼠睡眠时间和镇痛作用。其作用机制可能是水煎剂中某些成分与苯二氮卓类、甘氨酸受体、GABA受体具有相关联系。2.5 家黑种草 家黑种草(Nigella sativa)属毛茛科植物金莲花亚科,广泛分布在西亚、地中海地区,具有祛风止痛、利尿、发汗、健胃等作用。近年来实验证明,家黑种草发芽种子甲醇提取物,具有抗最大电刺激诱导的癫痫发作,并且具有抗焦虑、抗抑郁等作用。家黑种草发芽种子提取物所具备的调节神经系统疾病能力,可能与其参与调节GABA、GLu、天门冬酸等神经递质有关。同时有实验证明,其提取物具有抗氧化、保护神经细胞作用。3 小结植物疗法用于治疗癫痫、惊厥、疼痛等疾病具有悠久历史。通过查阅中外最近几年有关植物提取物、单体抗癫痫的文献,动物实验证明部分中草药入药部分的提取物具有明显的抗癫痫作用。某些提取成分已经用于抗癫痫药物的生产,投入临床使用,如细辛脑、定痫丸、安宫牛黄丸等。草本植物生长广泛,价格低廉,加上提纯技术的日益成熟,所以中草药具有潜在丰富的药用资源开发。癫痫采用中西医结合治疗效果较好,中草药协同西医药物治疗癫痫,不仅可以减少西药用量,还可以提高疗效,降低发作程度,改善患者生活质量。至今,60%~70%的癫痫患者均可被传统的抗癫痫药物所控制,但仍有20%~30%的患者不能被药物良好的控制,成为耐药性癫痫,寻找新型的抗癫痫药物尤为重要。所以,草本植物提取物及其抗癫痫有效成分分析不仅为中药发展提供科学证明,同时为癫痫临床药物研究提供参考依据。研究显示:石菖蒲提取物α、β-细辛醚,钩藤提取物钩藤碱等已经确定具有抗癫痫作用,而光果甘草、锁阳、黄芩只证明醇提物具有抗癫痫作用,具体作用成分并未阐明。所以单味中药及其作用成分,仍需要不断的实验证明[基金项目] 国家自然科学基金项目(编号:81371439)编者按:该文刊载于《山东中医药大学学报》2017年第4期,完整原文见链接。

哈医大附属一院立体定向功能神经外科博士沈红锁定难治性癫痫,在国内外首次将神经干细胞移植于颞叶癫痫鼠模型中,为今后临床细胞移植治疗癫痫病,提供了全新思路及理论依据。

大约有340万美国人,或1.2%的人口患有活动性癫痫。虽然大多数患者对药物有反应,但即使在尝试多种抗癫痫药物后,仍有20%至40%的癫痫患者仍有癫痫发作。即使药物确实起作用,人们也可能会出现认知和记忆问题以及抑郁症,可能是由于潜在的癫痫发作和治疗药物的结合。

我国癫痫病人约为500~600万,尽管80%可用药物控制,但大多数复杂的部分发作或症状性癫痫可继续发作而成为难治性癫痫。成人癫痫中40%是复杂部分性发作,其中70%~80%病人来自颞叶。尽管对海马杏仁核选择性切除可使部分病人痊愈,但手术易引起偏瘫、偏盲、记忆损害等,且对双侧颞叶癫痫灶不宜做双侧切除。因此,通过细胞移植进行功能重建来改善癫痫症状,非常有实际意义。迄今将神经干细胞移植至癫痫模型进行研究未见诸文献。沈红博士在导师林志国教授指导及黑龙江省“十五”攻关课题资助下研究证明:脑源性神经营养因子可促进神经干细胞分化为神经元;分化的神经元已具有初步电生理特征,其细胞内钙离子分布与原代培养的神经元相似。沈红等人将神经干细胞移植到颞叶癫痫模型大鼠的海马区发现:移植的干细胞可显著减轻癫痫模型的细胞缺失、苔状纤维发芽及超微结构的损伤。同时使癫痫动物模型的脑电放电频率减少,波幅下降。这些结果说明,移植的神经干细胞对癫痫动物模型具有显著修复作用。

由Ashok K. Shetty博士领导的团队,德克萨斯AM医学院分子与细胞医学系教授,再生医学研究所副主任和Olin E. Teague退伍军人研究职业科学家医疗中心是德克萨斯州中部退伍军人医疗保健系统的一部分,正致力于更好,更持久地治疗癫痫。他们的研究结果发表在本周的美国国家科学院院刊(PNAS)上。

癫痫发作是由大脑中的兴奋性神经元过多引起的,而抑制性神经元 - 即那些告诉兴奋性神经元停止发射的神经元 - 并不是那么丰富或者没有达到最佳水平。脑中主要的抑制性神经递质称为GABA,是-氨基丁酸的缩写。

在过去的十年中,科学家们已经学会了如何从普通的成体细胞(如皮肤细胞)中创造诱导性多能干细胞。然后可以诱导这些干细胞成为体内几乎任何类型的细胞,包括使用GABA的神经元,称为GABA能中间神经元。

我们所做的是在早期颞叶癫痫的动物模型中将人诱导的多能干细胞衍生的GABA能神经祖细胞移植到海马中,Shetty说。海马是大脑中癫痫起源于颞叶癫痫的区域,这对于学习,记忆和情绪也很重要。它可以很好地抑制癫痫发作,甚至改善癫痫慢性期的认知和情绪功能。

进一步的测试表明,这些移植的人神经元与宿主兴奋性神经元形成突触或连接。他们对GABA和抑制性中间神经元的特殊亚类的其他标志物也是阳性,这是目标,Shetty说。这项研究的另一个有趣的方面是,移植的人类GABA能神经元被发现直接参与控制癫痫发作,因为沉默移植的GABA能神经元会导致癫痫发作次数增加。

Shetty博士及其同事的这份出版物是治疗大脑无法治愈的疾病的重要一步,Darwin J. Prockop医学博士,医学博士,基因组医学Stearman主席,德克萨斯AM再生研究所所长德克萨斯AM医学院的医学和教授。这项工作的一个重要方面是可以从患者身上获得相同的细胞。这种称为自体移植的过程是患者特异性的,这意味着不存在排斥新神经元的风险,并且该人不需要抗排斥药物。

谢菲说:我们需要确保我们做得更好而不是伤害。展望未来,我们需要确保所有移植的细胞都变成了神经元,因为将未分化的多能干细胞放入体内可能会导致肿瘤和其他问题。

癫痫的发展通常发生在头部受伤之后,这就是为什么国防部有兴趣资助开发更好的治疗和预防方案。

在患者得到安全治疗之前,需要进行大量研究,Prockop说。但是这本出版物显示了一种方式,患者有朝一日可以使用自己的细胞治疗癫痫的破坏性影响,但也可能是其他疾病,如帕金森病和阿尔茨海默病。

Shetty警告说,这些测试是在癫痫持续状态引起的最初脑损伤后的早期干预,这是一种持续超过五分钟的人类癫痫发作状态。下一步是看看类似的移植是否适用于慢性癫痫病例,尤其是耐药性癫痫病例。目前,对于耐药性癫痫伴有抑郁症,记忆问题和死亡率的普通人群,没有有效的治疗方法,他说。我们的研究结果表明,诱导多能干细胞衍生的GABA能细胞疗法有望提供持久的癫痫发作控制,并减轻与癫痫有关的合并症。

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