该新药可能有效治疗由SOD1突变引起的遗传性疾病,000人患有肌萎缩侧索硬化症(ALS)

2020-01-11 作者:创新快车道   |   浏览(200)

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原标题:下一代药物在动物模型中沉默遗传形式ALS | 资讯

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美国国立卫生研究院资助的研究人员通过注射第二代药物来抑制啮齿动物的肌萎缩侧索硬化症(ALS),这种药物可以使基因沉默超氧化物歧化酶1(SOD1)。发表在临床研究杂志上的研究结果表明,该新药可能有效治疗由SOD1突变引起的遗传性疾病。目前,该药物正在ALS临床试验(NCT02623699)中进行测试。

NIH资助的临床前研究提示药物可能准备好进行早期临床试验。

美国约有20,000人患有肌萎缩侧索硬化症(ALS),也称为Lou Gehrig病。不可避免的致命疾病会杀死控制行走,进食和呼吸的神经细胞。很少有人在确诊后存活超过三年。

ALS破坏负责激活肌肉的运动神经元,导致患者迅速丧失肌肉力量以及说话,吞咽,移动和呼吸的能力。大多数在症状出现后3

5年内死亡。以前的研究表明,一种称为反义寡核苷酸的基因治疗药物可用于治疗由SOD1基因突变引起的一种ALS。这些药物通过锁定信使RNA(mRNA)中编码的基因的版本来关闭SOD1,标记它们以便处置并防止SOD1蛋白质的产生。

由密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学博士Timothy M. Miller领导的研究小组利用转基因大鼠和小鼠携带人类SOD1的正常或疾病突变版本,发现新的版本该药物在治疗ALS方面可能比在1期临床试验中测试的早期药物更有效。例如,注射较新版本在降低大鼠和小鼠的正常人SOD1 mRNA水平方面更有效,并且它们帮助经遗传修饰以携带SOD1中的致病突变的大鼠比以前版本的药物活得更长。注射新药还延迟了携带疾病突变体SOD1基因的小鼠在旋转杆上平衡困难的年龄,并且似乎可以防止肌肉无力和神经与肌肉之间的连接丧失,表明它可以治疗由肌萎缩侧索硬化引起的肌肉激活问题。这些和其他结果是目前在ALS患者中测试下一代药物的1期临床试验的基础(NCT02623699)。

美国国立卫生研究院(NIH)资助的研究人员通过注射沉默超氧化物歧化酶1(SOD1)基因的第二代药物,延缓啮齿类动物中肌萎缩侧索硬化症(ALS)的疾病体征。该研究结果发表于《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation),提示该药的新版本可能有效治疗SOD1突变导致的遗传形式ALS。目前,该药正在一项ALS临床试验中进行测评(NCT02623699)。

现在,华盛顿大学医学院在圣路易斯领导的一项新研究表明,对遗传性肌萎缩侧索硬化症的研究治疗延长了生存期,并逆转了小鼠和大鼠神经肌肉损伤的迹象。该研究结果于7月16日发表在临床研究杂志上,已经进行了一期/二期临床试验,以调查这种药物是否有益于ALS患者,其疾病是由一种名为SOD1的基因突变引起的。

ALS破坏负责激活肌肉的运动神经元,造成患者迅速失去肌力和说话、吞咽、运动及呼吸的能力。大多数患者在症状出现后3-5年内离世。

华盛顿大学神经病学教授,大卫克莱森博士,医学博士,医学博士蒂莫西米勒说:这种药物对小鼠和大鼠只有一两剂有显着效果。我们还不知道这是否适用于人,但我们非常有希望。我们已经完成了第一阶段的安全测试,现在我们正在努力寻找合适的剂量。大约10%的ALS病例是遗传的。其中约五分之一是由SOD1突变引起的。此类突变导致SOD1蛋白过度活跃,这表明降低蛋白水平可能有助于ALS患者发生SOD1突变。ALS患者几乎没有治疗选择。美国食品和药物管理局(FDA)仅批准两种药物用于肌萎缩侧索硬化症,两者都只是适度减缓疾病进程。

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Miller及其同事与Ionis

之前的研究提示,一种名为反义寡核苷酸的基因治疗药物,可用于治疗由SOD1基因中突变导致的ALS形式。这些药物通过封闭该基因编码的信使RNA(mRNA),将它们标记为清除物、阻止SOD1蛋白生成来关闭SOD1。

Pharmaceuticals合作,测试了阻止身体产生SOD1蛋白的基于DNA的化合物。Ionis的Miller及其同事在小鼠和大鼠中测试了两种这样的化合物

称为反义寡核苷酸或简称寡核苷酸。对动物进行遗传修饰以携带突变形式的人SOD1基因。几个月前,这些动物开始走路和喂养自己的麻烦。在第50天给小鼠服用抗SOD1寡核苷酸或安慰剂,并在大约六周后给予第二剂。接受活性药物治疗的小鼠体重增加26天,比安慰剂组长37天,寿命延长22%。

作为对比,研究人员还测试了大鼠的治疗方法。接受活性寡核苷酸的大鼠比接受安慰剂的大鼠好得多。他们的体重增加了9周以上,并且存活了8到9周。寡核苷酸还逆转了动物神经肌肉损伤的迹象。到9周龄时,携带突变SOD1基因的小鼠已经显示出神经肌肉功能恶化的分子迹象。为了确定该药是否可以逆转这种下降,研究人员用抗SOD1寡核苷酸或安慰剂治疗了9周龄的小鼠。在接受活性药物的小鼠中,肌肉功能在接下来的8周内稳步改善,而安慰剂组则继续下降。两组中神经损伤的迹象均有所上升,但接受安慰剂的小鼠的上升速度比给予活性寡核苷酸的小鼠快两倍。

米勒在医学院的同事Robert Bucelli医学博士,神经学副教授,根据米勒的研究领导了一期/二期临床试验。该试验旨在评估人体中使用寡核苷酸的安全性。初步安全测试未发现任何明显的危险。现在,他们正在测试不同的剂量和方案,以找到降低SOD1水平的最有效方法,而不会引起不可接受的副作用。第一阶段/第二阶段试验仍然是一项安全试验,米勒说。没有足够的患者真正能够准确地看到对疾病的影响。但我们正在测试这样的假设,即由SOD1突变引起的ALS患者可以从这种治疗中受益。我们预测这种效应会很好,但在我们测试之前我们无法知道。

使用经基因修饰携带正常或致病突变人类SOD1的大鼠和小鼠,圣路易斯华盛顿大学Timothy M. Miller博士领导的团队发现,该药物的新版本在治疗ALS方面比之前在1期临床试验中测试的较早版本更为有效。

例如,与之前版本的药物相比,注射新版本药物能够更有效地降低大鼠和小鼠体内正常SOD1 mRNA水平,同时能够帮助携带SOD1致病突变的大鼠显著延长寿命。注射新药也延迟了携带SOD1致病突变的小鼠在旋转杆上出现平衡障碍的年龄,并似乎能防止肌肉无力和神经肌肉联系丢失,提示新药可以治疗ALS造成的肌肉激活问题。以上及其他相关结果是目前正在ALS患者中测试下一代药物的1期临床试验的基础。

Next-generation ALS drug silences inherited form of the disease in animal models译:徐晶 校:曹文东返回搜狐,查看更多

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